INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA RETT
Los más de 50 años de historia del síndrome de Rett tienen 3 momentos claves: su descripción en 1966 por el neurólogo austríaco Andreas Rett, la identificación de la mutación causante en MECP2 en 1999 por el equipo de la Dra. Huda Zoghbi y los esperanzadores resultados del laboratorio del Dr. Adrian Bird en 2007 demostrando que el síndrome de Rett podría ser reversible restaurando la función del gen MECP2 en ratones.
A pesar de que los mecanismos patológicos a nivel molecular siguen sin ser bien conocidos, durante estos más de 50 años la comunidad científica se ha volcado en el estudio del síndrome de Rett con el fin de encontrar una solución, que aún se nos escapa. Hasta la fecha, más de 4000 artículos científicos se han publicado en síndrome de Rett y más de 25 ensayos clínicos se han desarrollado, están en proceso o planificados.
A continuación, haremos un recorrido por la Investigación Biomédica Rett que comienza con los estudios básicos, pasando por los traslacionales, que finalmente nos conducen a los ensayos clínicos.
INVESTIGACIÓN BÁSICA
La ciencia básica, investigación básica o investigación fundamental, es la ciencia o investigación que se lleva a cabo sin fines prácticos inmediatos, sino con el fin de incrementar el conocimiento de los principios fundamentales de la naturaleza o de la realidad por sí misma.
La comunidad científica Rett destaca la importancia de continuar con este tipo de investigación ya que, según indican, solo estaremos en condiciones de arreglar “algo” si descubrimos en qué consiste el mecanismo roto de ese “algo”. No hay más que destacar cómo se han desarrollado nuevas ideas terapéuticas gracias a este tipo de investigación.
INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
El objetivo de este tipo de investigación es trasladar los conocimientos derivados de la investigación básica que se adquieren en el laboratorio de investigación a la prevención y tratamiento de los problemas que se detectan en la clínica, con el fin de mejorar la asistencia médica.
La investigación traslacional aparece cuando nos damos cuenta de que la investigación clínica y la investigación fundamental no pueden funcionar de manera independiente, porque la investigación clínica necesita la colaboración de la investigación fundamental y la investigación fundamental necesita tener un objetivo de aplicación más inmediata en el campo de la salud.
Acelerar los mejores descubrimientos en la investigación básica del síndrome de Rett hacia los ensayos clínicos es fundamental para tratar, cuanto antes, a los afectados y, en consecuencia, mejorar su calidad de vida de una forma eficaz y lo más segura posible.
ENSAYOS CLÍNICOS
Es una evaluación experimental de un producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o terapéutica que, en su aplicación a seres humanos, pretende valorar su eficacia y seguridad. Los estudios de prometedores tratamientos nuevos o experimentales en pacientes se conocen como ensayos clínicos
POSIBLES FÁRMACOS PARA EL SÍNDROME DE RETT
En la actualidad, no hay disponible ningún fármaco adecuado específico para los afectados y el objetivo para el futuro próximo es desarrollar el que sea seguro.
Las estrategias farmacológicas intentan restaurar la normalidad en genes que están controlados por MeCP2 que, si bien se han llevado ya a fases clínicas, siguen sin poder resolver el problema dada la multitud y complejidad de funciones de MeCP2.
El Emflaza (Dmd), un glucocorticoide con propiedades antiinflamatorias, el Spinraza (SMA) ya utilizado para la atrofia muscular y que se administra por punción lumbar, o la Mirtazapina que mejora la función cerebral están siendo estudiados para su posible aplicación en SR, siendo sus efectos secundarios, el máximo objeto de preocupación por parte de los investigadores. Tampoco podemos perder de vista el Cannabidiol como posible tratamiento para esta enfermedad.
Fármacos como el Anavex 2-73, que actúa como un receptor muscarínico y como agonista moderado del receptor sigma1, se encuentra en ensayo clínico en fase II para el síndrome de Rett. Pero de entre aquellos que se encuentran en ensayo clínico en el síndrome de Rett, destacamos los siguientes:
TROFINETIDE (Neuren Pharmaceuticals)
El ensayo se basó en estudios animales de modelo de ratón Rett usando el tripéptido terminal del factor de crecimiento insulínico 1, IGF-I. El ensayo en humanos con este tripéptido se realizó tras desarrollar una modificación del mismo, conocida como NNZ-2566, más tarde denominada Trofinetide, para ser administrada por vía oral. Los resultados mostraron evidencia de mejora en el comportamiento motor y en la clínica global de los afectados participantes en el ensayo.
La compañía, Neuren Pharmaceuticals, está llevando a cabo un ensayo en fase 3 aunque aún no hay información publicada al respecto.
SARIZOTAN (Newron Pharmaceuticals)
Este medicamento, agonista de 5-HT1A y antagonista del receptor de dopamina, también se encuentra en fase de ensayo clínico. Según la comunidad científica, los latidos del corazón y los patrones de respiración en los pacientes con Rett no están adecuadamente coordinados, como si no estuvieran sincronizados. Se ha estudiado el estrés oxidativo, que influye en los latidos del corazón y se ha realizado una prueba para ver si ciertos medicamentos podrían hacer que el corazón y los pulmones vuelvan a funcionar juntos correctamente. También se ha trazado un mapa de las regiones cerebrales que controlan esta función y se ha descubierto que, entre los posibles tratamientos, Sarizotan podría mostrar gran eficacia en el tratamiento de esas neuronas.
POSIBLE CURA PARA EL SÍNDROME DE RETT
En la actualidad, tampoco existe una cura para el SR, aunque se están llevando a cabo varias aproximaciones centradas en atacar la causa raíz del desorden: Las mutaciones en el gen MECP2.
Se cuenta, para ello, con cuatro enfoques prioritarios que se persiguen en paralelo, aunque de entre ellas, la terapia génica, es decir, la introducción de copias sanas del gen MECP2 para compensar la mutada, es la más avanzada de estas cuatro aproximaciones curativas:
REACTIVACIÓN DEL MECP2
Las niñas y mujeres con síndrome de Rett tienen una mutación en solo una de sus dos copias del gen MECP2. Como todas las hembras, una de las dos copias MECP2 se desactiva aleatoriamente. El gen mutado está activo y produce una proteína defectuosa en aproximadamente la mitad de todas las células del cuerpo, mientras que la copia saludable del gen MECP2 en esas células se silencia. Si se reactivara la copia silenciosa, teóricamente el Rett se curaría. Hay una copia saludable de MECP2 en cada célula, la cuestión es cómo encontrar una manera de despertarla.
MODIFICACIONES EN EL ARN
En lugar de dirigirse al ADN, este enfoque se dirige al paso intermedio entre el ADN y el producto proteico: el ARN.
REEMPLAZO DE LA PROTEINA MECP2
Se ha desarrollado una tecnología para entregar proteínas al cerebro. También se están desarrollando tecnologías alternativas.
TERAPIA GÉNICA
Consiste en que un virus (vector) sea el vehículo mediante el cual se introduzcan genes sanos dentro del organismo. Esta terapia, aunque muy esperanzadora, supone un grave problema ya que resulta crítico mantener los niveles de MeCP2 dentro de unos límites en cada célula. Un exceso de dicha proteína provoca el síndrome de duplicación de MECP2, con clínica muy similar al síndrome de Rett.
Se espera que pronto se inicie un ensayo clínico de terapia génica en personas, pero es importante tener en cuenta la reducción de su toxicidad actual debido a las altas cantidades de copias de genes. Se presentaron nuevos estudios en animales grandes (obligatorio para el desarrollo de nuevos medicamentos) a la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos: entidad del gobierno de EE.UU., que administra la regulación de alimentos y productos farmacéuticos). Sin embargo, los resultados y los datos son aún desconocidos. Aunque el ensayo clínico se ponga en marcha, aún será posible mejorar el vector terapéutico, en lo que ya se está trabajando junto con la investigación de otros enfoques terapéuticos no convencionales para la terapia génica.
CRISPR/Cas9
Por último, queremos nombrar la tecnología CRISPR/Cas9, que actualmente se utiliza con el fin de reparar los fragmentos dañados del gen afectado en modelos de ratón.
Esta tecnología es una herramienta molecular utilizada para “editar” o “corregir” el genoma de cualquier célula. Eso incluye, claro está, a las células humanas. Sería algo así como unas tijeras moleculares que son capaces de cortar cualquier molécula de ADN haciéndolo además de una manera muy precisa y totalmente controlada. Esa capacidad de cortar el ADN es lo que permite modificar su secuencia, eliminando o insertando nuevo ADN.
CALIDAD DE VIDA EN EL SÍNDROME DE RETT
Durante estos últimos 50 años del síndrome de Rett, la esperanza y calidad de vida en pacientes con el síndrome de Rett ha mejorado mucho. En la actualidad avances quirúrgicos como las operaciones de escoliosis o la nutrición enteral han generado un impacto muy positivo en el crecimiento y desarrollo de las niñas.
Por otro lado, gran parte de los profesionales indican que el curso de la enfermedad puede ser modificada por terapias dirigidas a retardar la progresión de las discapacidades motrices y a mejorar las capacidades de comunicación. Como ejemplo de estas terapias de estimulación se incluyen la fisioterapia, musicoterapia, hidroterapia, logopedia, equinoterapia y la terapia ocupacional. En el plano cognitivo, los esfuerzos van dirigidos a una gestión de las emociones y la comunicación. Al no poder comunicarse con el habla o con las manos, los comunicadores del tipo “Eye Tracker” o ratones de mirada han demostrado muy buenos resultados.
Es importante subrayar que el síndrome de Rett es una patología que no aparece de repente, pero ya está ahí incluso antes de que aparezcan los síntomas.
A pesar de una mejora evidente en la práctica clínica, seguimos sin tener opciones a tratamientos óptimos que resuelvan o reduzcan los síntomas del síndrome de Rett. No obstante, el desarrollo de nuevas tecnologías basadas en secuenciación, epigenética y células madre nos acercan a la tan ansiada medicina personalizada para las niñas Rett, y al descubrimiento de nuevos tratamientos.
La comunidad científica cree ampliamente que el tratamiento del síndrome de Rett no será unívoco, lo que significa que combinará diferentes fármacos y/o enfoques terapéuticos que abordarán simultáneamente diferentes aspectos de la enfermedad.
Finalmente, queremos destacar la necesidad de continuar apoyando la investigación sobre el síndrome de Rett en todos sus aspectos porque, según manifiesta la comunidad científica que lleva trabajando años en la investigación de esta enfermedad, la cura no se logrará a través de un solo enfoque.